肾癌骨转移一线治疗可选用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)，如卡博替尼、舒尼替尼和培唑帕尼。在CABOSUN研究中，卡博替尼一线治疗的无进展生存时间(progression free survival, PFS)为8.6个月，舒尼替尼为5.3个月^[10]；在METEOR研究中，卡博替尼与依维莫司一线治疗肾癌骨转移比较，PFS分别为7.4和2.7个月，总生存时间(overall survival, OS)分别为20和12.1个月，卡博替尼可延长患者的PFS和OS^[11]。在PRINCIPAL研究中，真实世界数据显示，培唑帕尼一线治疗肾癌骨转移的PFS为8.5个月，OS为20.9个月^[12]。

Ⅲ期随机对照临床研究(CheckMate 025和CheckMate 214)显示，程序性细胞死亡蛋白1(programmed death－1, PD－1)抑制剂纳武单抗(Nivolumab)可延长肾癌骨转移患者的生存时间^[13,14]。CheckMate 025研究针对骨转移患者的亚组中，纳武单抗治疗的客观缓解率为25%，中位生存时间(medium overall survival, mOS)为18.5个月，依维莫司客观缓解率为5%，mOS为13.8个月^[13]。

有研究表明，唑来膦酸可降低SRE的发生率和延缓SRE的发生时间^[15]。唑来膦酸同时通过增强caspase－3介导的细胞凋亡，增加放射敏感性而提高放疗效果^[16]。不良反应主要有肾功能损害和下颌骨坏死(发生率为1%)。唑来膦酸与靶向药物联合应用时，下颌骨坏死发生率增加至4%～6%^[17]。用药期间应避免牙龈炎症和有创牙科操作，肌酐清除率<30 ml/min者禁用。

与唑来膦酸比较，地诺单抗肾脏不良反应低，可用于肾功能不全患者或可能造成肾损伤的治疗方案^[18]。严重不良反应有低钙血症和下颌骨坏死，用药前和用药期间应定期检查口腔，且应避免有创牙科操作。

局部治疗包括原发病灶的切除和转移瘤的治疗。对于国际转移性肾细胞癌联合数据库预后评分模型评分为中危(1～2个危险因素)、体能状况较好和转移瘤负荷低的年轻患者，可考虑行减瘤性肾切除。转移瘤的治疗方式包括手术、放疗和消融等，主要目的为缓解或消除疼痛和预防病理性骨折而改善生活质量，部分患者可能会延长生存时间^[19]。局部治疗前应根据转移部位和症状，充分评估骨骼稳定性、脊髓压迫程度、术后神经功能恢复的可能性和对手术的耐受性，综合考虑慎重选择单纯放疗、手术或两者联合^[20]。对骨骼稳定性差或脊髓压迫严重、手术减压后功能可望恢复者，如评估患者手术耐受良好，应先手术治疗，术后切口愈合后再加用放疗^[21,22]，其他情况应首选无创的立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)。

(1)放射治疗：传统观念认为，肾癌对于放疗不敏感，常规分割放疗对于肾癌疗效有限。SBRT分割次数少，单次剂量高，疗效显著优于常规分割放疗^[21,23]。SBRT治疗1～4周后骨痛明显缓解，疼痛控制率为52%～89%，1～3年局部控制率可达80%～90%^[24]。常规分割放疗通常4周后起效，疼痛控制率为36%，1年局部控制率仅25%～45%^[25]。骨转移部位与剂量限制性器官之间的距离是影响SBRT疗效和安全的关键因素。

在严格质控条件下，SBRT治疗后发生≥3度严重不良反应率仅0～7%^[26]。随着SBRT剂量提升，在局控率和生存改善的同时，椎体SBRT治疗后压缩性骨折的概率较常规放疗明显增加(分别为11%～18%和<5%)^[27,28]。因此，椎体SBRT治疗后应进行骨外科评估，对不稳定者酌情推荐骨水泥加固或椎体固定术^[29]。

①放疗剂量、分割方案和正常组织剂量限制：肾癌骨转移首选SBRT技术，不具备SBRT条件的单位才酌情考虑常规放疗。常规放疗单次剂量应≥2 Gy，总剂量30～50 Gy/10～25 F。SBRT常用分割方案包括30～45 Gy/5 F、24～30 Gy/3 F和18～25 Gy/1 F等^[23]。单次SBRT方案存在增加椎体压缩性骨折的风险^[30]，对已有椎体压缩性骨折、溶骨性改变范围大、脊柱畸形和高龄患者，应选择分次SBRT方案^[30,31]。

推荐采用MRI与CT融合技术精确勾画脊髓靶区。SBRT正常组织剂量限制建议参考TG101和RTOG 0631标准^[32]。

②放疗与系统药物联合：舒尼替尼可通过抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞源生长因子，改善肾癌对放疗的敏感性。SBRT可诱导血管内皮细胞凋亡，与TKI联用，达到协同增效^[33]。有研究显示，单用TKI局控率为43%，单用SBRT局控率为81%，SBRT联合TKI局控率为96%，且联合应用未增加不良反应^[34]。因此，在SBRT治疗过程中，TKI不建议减量或停药。此外，SBRT可促进肿瘤释放多种抗原，诱导肿瘤特异性T辅助细胞的产生，与免疫治疗联合，可能具有协同增益作用^[35,36]。

③放疗疗效评价：症状评价包括止痛效果和脊髓功能恢复评价，影像学评价包括肿瘤消退和骨转移灶再矿化的评价。首次评价在放疗后3个月，此后每3个月评估1次。推荐用美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center, MDA)标准评价骨转移灶放疗疗效(表1)^[37]。

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表1

骨转移灶影像学疗效评价美国安德森癌症中心标准

表1

骨转移灶影像学疗效评价美国安德森癌症中心标准

疗效评价	内容描述
完全缓解	平片或CT：溶骨病灶完全硬化、骨密度恢复正常； MRI: 病灶信号恢复正常； 骨扫描： 病灶摄取恢复正常
部分缓解	平片或CT: 溶骨病灶出现硬化边或部分硬化，原有病灶出现修复性骨化反应且无疾病进展的证据； 平片、CT或MRI: 可测量病灶垂径总和下降≥50%; 平片、CT或MRI：不可测量病灶的大小减少≥50%; 骨扫描：病灶摄取下降≥50%
疾病稳定	病灶无改变； 平片、CT或MRI：可测量病灶垂径总和下降<50%或增加<25%; 平片、CT或MRI: 不可测量病灶的大小减少<50%或增加<25%; 无新发骨转移病灶
疾病进展	平片、CT或MRI: 可测量病灶垂径总和增加≥25%; 平片、CT或MRI: 不可测量病灶的大小增加≥25%; 骨扫描：病灶摄取增加≥25%; 出现新发骨转移灶

(2)外科治疗：在靶向治疗和SBRT治疗时代，需要手术切除骨转移灶的情况在不断减少，无骨折的非脊柱转移以及多数脊柱转移不再需手术干预。但对于伴有或即将发生骨折的四肢骨转移和具有以下情况的脊柱转移仍需要手术治疗^[21]：①神经或脊髓受压，出现神经受压疼痛或脊髓功能进行性减退；②有或将发生脊柱不稳定；③有非手术治疗无效的严重的顽固性疼痛；④经放疗后肿瘤仍进行性增大；⑤需明确病理诊断。需要强调的是，骨转移瘤手术主要目的是解除神经或脊髓压迫，解决骨折和脊柱不稳定性问题，而非根治肿瘤，因此，术后2～4周内需追加SBRT治疗才能获得理想的肿瘤局控率。

评价脊柱骨转移脊柱机械稳定性常用脊柱肿瘤稳定性评分系统^[38]，特异度为80%，灵敏度为95%。评价硬脊膜或脊髓受压的严重程度常用硬膜外脊髓压迫分级系统^[39]。而神经学、肿瘤学、脊柱生物力学和全身系统情况评估系统综合了神经功能、肿瘤生物学特性、脊柱稳定性和全身转移情况，给出了脊柱转移瘤的局部治疗决策框架，是目前推荐的脊柱转移瘤评估系统^[21]。

脊柱骨转移手术方式有后路椎板切除椎管减压内固定术，前路、后路或前后路联合的椎体切除后骨水泥或人工椎体进行椎体重建和经皮穿刺椎体成形术等^[40]。建议术前1周停用全身系统药物治疗，避免影响伤口愈合；对全身状况差、不能耐受大手术和多个椎体同时受累者，可选用后路椎板切除椎管减压内固定术。该手术无法充分显露和切除侧方与前方的肿瘤，还可引起后突畸形，加重神经功能缺损症状^[41]，即使术后加用放疗，疗效也不比单纯放疗好，应严格掌握适应证。对全身状态好、预期生存时间较长、单个或相邻两节段的脊柱转移瘤，可行前路、后路或前后路联合手术切除。前后路联合椎体切除、椎管减压内固定加放疗能明显改善症状和延长生存时间^[42]。肿瘤切除后可用骨水泥或人工椎体进行椎体重建，以保证脊柱的稳定性。此外，经皮椎体成形术及后凸成形术手术时间短、创伤小、费用低、并发症少(<10%)，尤其适合于多处转移和情况差的患者^[43]。对髋臼等部位的溶骨性病变，经皮注射骨水泥填充溶骨性破坏造成的骨缺损，可维持骨骼稳定性，延缓病理性骨折的发生。此外骨水泥注入后在聚合过程中可以释放热量，有杀灭肿瘤细胞的作用。

(3)消融治疗：主要有射频消融和冷冻消融术2种，在影像导航下经皮穿刺消融治疗可减轻疼痛，并控制局部肿瘤^[44]。80%～95%的脊柱转移瘤患者消融后疼痛缓解，并发症为0～7%，包括一过性神经根症状、无菌性脑膜炎、血肿、感染和椎体塌陷，后者需骨水泥填充治疗^[45]。有研究显示，冷冻消融后局部控制率为81%^[46]。由于消融作用半径有限，仅建议用于转移病灶<3 cm且有症状的肾癌骨转移灶^[2]。

(4)骨转移局部治疗方式选择：SBRT准备时间长，起效较手术慢，且无法改善骨骼稳定性，因此，不能单用于有严重脊髓压迫和脊柱不稳定患者。对这类患者应首选手术或介入治疗解除脊髓和神经压迫或增强脊柱稳定性，术后再追加SBRT治疗，其他患者应首选SBRT。SBRT无创、局控率高、不良反应低，对患者全身状况要求低、耐受性好，无需中断系统药物治疗，与系统药物联合协同增效。手术虽能快速缓解症状、保留神经功能、改善骨骼稳定性，但创伤大、对全身情况要求高，围术期需停用TKI治疗，大多数情况术后需追加外放疗。