1．超声检查（ultrasonography，US）：

超声检查因操作简便、实时无创、移动便捷等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声可早期、敏感地检出肝内占位性病变，可鉴别其是囊性或实质性、良性或恶性，并观察肝内或腹腔内相关转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可观察病灶内血供，同时明确病灶性质及与肝内重要血管的毗邻关系。超声造影检查可提示肝肿瘤的血流动力学变化，帮助鉴别诊断不同性质肝肿瘤，在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗及介入治疗后即刻评估疗效方面具有优势。超声联合影像导航技术为肝癌的精准定位和实时微创消融提供了有效的手段^[4]（证据等级3）。术中超声及术中超声造影检查能更敏感地显示肝内直径约为5 mm的肝癌，更好地协同手术治疗^[5]（证据等级3级）。超声弹性成像可检测肝实质和肝内占位性病灶的组织硬度，为明确肝癌手术的可行性提供更多的辅助信息^[6,7]（证据等级3级）。多种超声技术的联合应用，可为肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到重要作用^[8]。

2．X线计算机断层成像（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：

动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。

目前，肝脏动态增强CT除常应用于肝癌的临床诊断及分期外，也应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别是对经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）后碘油沉积观察有优势。同时，借助CT后处理技术可进行三维血管重建、肝脏体积和肝肿瘤体积测量、肺和骨等其他脏器和器官转移评价，广泛应用于临床。

肝脏多模态MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可多方位多序列参数成像的优势，且具有形态结合功能（包括扩散加权成像等）综合成像技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像学技术。多模态MRI检出和诊断直径≤2 cm肝癌的能力优于动态增强CT^[9,10]（证据等级1），使用肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）可提高直径≤1 cm肝癌的检出率以及对肝癌诊断与鉴别诊断的准确性^{[11,12,13,14,15]}（证据等级2）。多模态MRI在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支以及腹腔或后腹膜淋巴结转移等方面较动态增强CT也更显优势。

肝癌影像学诊断主要根据为"快进快出"的强化方式^[16,17,18]（证据等级1）。动态增强CT和MRI动脉期（主要在动脉晚期）肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化，门静脉期和（或）平衡期肝肿瘤强化低于肝实质。肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA（钆塞酸二钠注射液）增强MRI检查显示：肝肿瘤动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号，5%～12%分化较好的小肝癌肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号^[19]（证据等级3）。

肝癌MRI诊断，尚需结合其他征象（如包膜样强化、T2加权成像中等信号、扩散受限等）进行综合判断^[20]（证据等级3），肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI检查联合应用肝胆特异期低信号、动脉期强化和扩散受限征象可明显提高小肝癌的诊断敏感性，同时有助于鉴别高度异型增生结节等癌前病变^[21]（证据等级3）。

基于肝癌CT和（或） MRI信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于改善临床决策（患者治疗方案选择、疗效评价及预测等）^[22,23,24]（证据等级3）。

3．数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）：

DSA是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查。该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。DSA检查可显示肝肿瘤血管及肝肿瘤染色，还可明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。DSA检查能够为血管解剖变异、肝肿瘤与重要血管解剖关系以及门静脉浸润提供准确客观的信息，对于判断手术切除的可能性、彻底性以及制定合理的治疗方案有重要价值。

4．核医学影像学检查：

（1）正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography/CT，PET/CT）,氟-18-脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）PET/CT全身显像的优势在于：①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移^[25,26]（证据等级1）；②再分期，因PET/CT功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶^[27,28]（证据等级2）；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确^[29,30]（证据等级2）；④指导放疗生物靶区的勾画、确定穿刺活组织检查（简称活检）部位^[27,28]（证据等级2）；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后^{[31,32,33,34]}（证据等级2）。碳-11标记的乙酸盐（¹¹C-acetate）或胆碱（¹¹C-choline）PET显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度，与¹⁸F-FDG PET/CT显像具有互补作用^[35,36]。

（2）单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography/CT，SPECT/CT）：SPECT/CT已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备，选择全身平面显像所发现的病灶，再进行局部SPECT/CT融合影像检查，可同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像，诊断准确性得以显著提高^[37]（证据等级3）。

（3）正电子发射计算机断层磁共振成像（positron emission tomography/MRI，PET/MRI）：1次PET/MRI检查可同时获得疾病解剖与功能信息，提高肝癌诊断的灵敏度^[38]。

5．穿刺活检：

具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的患者，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检^[39,40]（证据等级1）。对于能手术切除或准备肝移植的肝癌患者，不建议术前行肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，肝病灶穿刺活检可获得明确的病理学诊断。肝病灶穿刺活检可对明确病灶性质、肝病病因、肝癌分子分型^[41]及为指导治疗和判断预后提供有价值的信息。

临床医师应根据肝病灶穿刺活检对患者的受益、潜在风险以及医师操作经验进行综合评估。肝病灶穿刺活检需要在超声或CT引导下进行，可采用18G或16G肝穿刺空芯针活检获得病灶组织，进行组织学诊断。肝病灶穿刺活检主要风险是出血和肿瘤针道种植转移。因此，术前应检查血小板和凝血功能，对于有严重出血倾向的患者，应避免肝病灶穿刺活检。为了降低肿瘤结节破裂和针道种植转移的发生，可选择同轴针引导穿刺，穿刺后明胶海绵封闭针道，穿刺路径应尽可能经过正常肝组织，避免直接穿刺肝脏表面结节。应在影像显示肿瘤活跃的肿瘤内和肿瘤旁取材，取材后肉眼观察取材的完整性以提高诊断准确性。另外，受病灶大小、部位深浅等多种因素影响，肝病灶穿刺病理学诊断存在一定的假阴性率，特别是对于直径≤2 cm的病灶，假阴性率较高。因此，肝病灶穿刺活检阴性结果不能完全排除肝癌可能，仍需定期随访。对于活检组织取样过少、病理学结果阴性但临床上高度怀疑肝癌的患者，建议重复肝病灶穿刺活检或者密切随访。

1．肝癌标本处理和取材：

（1）标本处理要点包括：①手术医师应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记；②尽可能将肿瘤标本在离体30 min内完整送达病理科切开固定；③10%甲醛溶液固定12～24 h；④肝穿刺组织应先放在纸片上再放入固定液固定，以防组织收缩或弯曲断裂。

（2）标本取材要点：肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域^[43]。为此，应采用"7点"基线取材法（图1），在肿瘤12点、3点、6点和9点位置的癌与癌旁肝组织交界处按1∶1取材；在肿瘤内部至少取材1块；对距肿瘤边缘≤1 cm（近癌旁）和>1 cm（远癌旁）范围内的肝组织区域分别取材1块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式，在不能排除由肝内转移引起的卫星结节的情况下，单个肿瘤最大直径≤3 cm的肝癌组织，应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤直径和数量等情况综合考虑^[44]（证据等级2）。对于癌旁肝组织过少的肝癌则不适宜"7点"基线取材和微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）病理学分级诊断。

2．病理学诊断要点：

（1）大体标本描述^[45]：重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘受累情况等。

（2）显微镜下诊断：肝癌的诊断参照世界卫生组织（WHO）2019版，重点描述以下内容：①肝癌的分化程度可采用WHO 2019版的3级分级法（附录3，表2），或国际上常用的Edmondson-Steiner四级（I-IV）分级法（附录3，表3）；②肝癌的组织学形态，常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等；③肝癌的特殊类型，包括脂肪变型、透明细胞型、巨梁团块型、硬化型、嫌色细胞型、纤维板层型、富于中性粒细胞型、富于淋巴细胞型（附录3，表4）；④肿瘤坏死、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度；⑤肝癌生长方式，包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫星结节等；⑥周围肝组织慢性肝病评估，肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准^[46,47,48]。

MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，以癌旁门静脉分支为主（含包膜内血管）^[49]（证据等级1）。病理学分级方法：M0为未发现MVI；M1（低危组）为≤5个MVI，且发生于近癌旁肝组织；M2（高危组）为> 5个MVI，或MVI发生于远癌旁肝组织。当癌旁肝组织内的卫星灶与MVI难以区分时，可一并计入MVI分级^[50]。MVI是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为常规病理学检查指标^[51,52,53]（证据等级2）。

卫星结节（satellite nodule）主要是指主瘤周边肝组织内出现的肉眼或显微镜下小癌灶，与主瘤之间有肝组织相隔，距离<2 cm，主要来源于MVI基础上的肝内转移。

（3）免疫组织化学染色检查：需要合理组合使用免疫组织化学染色标志物谱对HCC、ICC、混合型HCC-ICC以及转移性肝癌进行鉴别诊断^[45]。推荐常用的肝细胞性标志物有精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）、肝细胞石蜡1（hepatocyteparaffin1，Hep Par1）、磷脂酰肌醇蛋白多糖-3 (glypican-3，GPC-3)、AFP、多克隆CEA（pCEA）、CD10；用于早期HCC的常用标志物是GPC-3、热休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）等。对于HCC中程序性死亡-受体1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡-配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）的免疫组织化学染色检测也有开展，值得关注^[54]。

（4）分子检测：目前对可用于客观选择肝癌靶向药物的实用性分子检测靶点研究多处于临床前的研发与验证中。整合形态和分子病理学特征的HCC分型对临床治疗有帮助。多结节性肝癌的大小和数量以及术后复发性肝癌的克隆起源也是临床分期和选择治疗方案的重要参考依据。有研究结果显示：多结节性肝癌和复发性肝癌既可以是多中心起源的新生肿瘤，也可以是来自MVI途径的单中心起源，但也可以两种起源模式同时存在。显然，多结节性肝癌和术后复发性肝癌的克隆起源方式将会影响临床分期和治疗模式的选择^[55,56]。但这些肝癌的克隆起源特性难以通过常规组织形态学观察加以识别。为此，可采用基因组微卫星杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）等方法检测以评估多结节性肝癌和术后复发性肝癌的克隆起源方式，为临床肝癌分期及制订个体化治疗方案提供参考依据^[57,58]。

3．肝癌病理学诊断报告：

由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组织化学染色检查结果及病理学诊断名称等部分组成，推荐以结构化报告格式呈现（附录4，表5）。此外，还可附有与肝癌克隆起源、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的分子病理学检查结果，提供临床参考。

要点论述：

（1）肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对组织保存和正确诊断十分重要。

（2）肝癌标本取材应遵循"七点基线取材"规范，有利于获得肝癌代表性生物学特性信息。

（3）肝癌病理学诊断报告内容应规范全面，特别应包括对肝癌治疗和预后密切相关的MVI病理学分级。

1．肝切除术的基本原则：

（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低手术病死率。

2．术前患者的全身情况及肝脏储备功能评估：

在术前应对患者的全身情况及肝脏储备功能进行全面评价，常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（ECOG PS）评估患者的全身情况；采用肝功能Child-Pugh评分、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）清除实验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度^{[59,60,61,62,63,64]}评价肝脏储备功能情况。包括中国学者的许多研究结果提示：经过选择的门静脉高压症患者，仍可接受肝切除手术，其术后长期生存情况优于接受其他治疗^[65,66]。因此，更为精确地评价门静脉高压的程度^[67,68]，有助于筛选适合手术切除的患者。如预期保留肝脏组织体积较小，则采用CT和（或）MRI测定剩余肝脏体积，并计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比^[60]。通常认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15<30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化患者）或30%以上（无肝硬化患者）也是实施手术切除的必要条件。

3．肝癌切除的适应证：

（1）肝脏储备功能良好的CNLC Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。尽管以往研究结果显示对于直径≤3 cm肝癌，切除和局部消融疗效无差异^[69]（证据等级1），但最新研究结果显示手术切除后局部复发率显著低于射频消融，两种治疗后长期生存率无差异的原因可能在于复发后患者接受了更多的挽救性治疗^[70]（证据等级2）。大量观察数据结果显示手术切除的远期疗效更好^[71,72,73]（证据等级1）。

（2）对于CNLC IIb期肝癌患者，在多数情况下手术切除疗效并不优于TACE等非手术治疗。但如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目>3个，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果^[74,75]，因此也推荐手术切除（证据等级2），但需更为谨慎的术前评估。

（3）对于CNLC IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除：①合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，门静脉分支癌栓（程氏分型I/II型）（附录5）是手术适应证，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统治疗；门静脉主干癌栓（III型）者手术切除有争议，其手术疗效可能与TACE或外放疗相当，因此不是手术切除的绝对适应证^[76]（证据等级3）。一项随机对照研究发现，对于可切除的有门静脉癌栓的患者，术前接受三维适形放疗，可改善术后生存情况^[77]（证据等级2）。②合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除者。③伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放疗。④周围脏器受侵犯，可一并切除者。

此外，对于术中探查发现不适宜手术切除的肝癌，可考虑行术中肝动脉、门静脉插管化疗或术中其他的局部治疗措施等。

4．肝癌根治性切除标准：

（1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界>1 cm；如切缘≤1 cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。

（2）术后判断标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI（必须有其中两项）检查未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP升高，则要求术后2个月血清AFP定量测定，其水平降至正常范围内（极个别患者血清AFP降至正常的时间会超过2个月）。血清AFP下降速度可早期预测手术切除的彻底性^[78]。

5．手术切除技术：

常用的肝手术切除技术主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。术前三维可视化技术有助于在获得肿瘤学根治性的前提下，设计更为精准的切除范围和路径以保护剩余肝脏的管道^[79,80]（证据等级3）。腹腔镜肝切除术具有创伤小和术后恢复快等优点^[81]（证据等级2），回顾性研究发现腹腔镜肝切除的长期疗效与开腹手术相似^[82]（证据等级3），但仍有待前瞻性的多中心随机对照研究证实。已有证据显示腹腔镜肝切除术后患者预后优于射频消融，特别是肿瘤位于周边部位；在有经验的中心，腹腔镜肝切除出血更少；ICG荧光、3D腹腔镜、机器人辅助将成为腹腔镜肝切除的重要工具，并将有助于提高肝癌患者手术切除效果^[83]。

解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。有研究发现宽切缘（切缘距离肿瘤边界较大）的肝切除效果优于窄切缘的肝切除^[84]（证据等级2），特别是对于术前可预判存在微血管癌栓的患者^[85]。对于巨大肝癌，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法^[86]。对于多发性肝癌，可采用手术切除结合术中局部消融（如射频消融等）方式治疗^[87]（证据等级3）。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散^[88]。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓^[89]。合并右心房癌栓者，可经胸切开右心房取出癌栓，同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大，应慎重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已侵犯部分胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率^[90]。

因切除范围较大而导致剩余肝脏体积过小引起剩余肝脏功能不全，是影响根治性切除疗效的主要原因。为了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：

（1）术前TACE可使部分不能I期手术切除患者的肿瘤缩小后再切除^[91,92]。

（2）经门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）主瘤所在半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤^[93]。临床报道其并发症不多，但需4～6周时间等待对侧肝脏体积增生，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与TACE联合^[94]。

（3）联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）^[95]（证据等级3），适合于预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积小于30%～40%的患者。术前评估非常重要，需要综合考虑肝硬化程度、患者年龄、短期承受两次手术的能力等^[96]；此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤^[97,98]。ALPPS可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率及病死率，初步的观察结果显示ALPPS治疗巨大或多发肝癌的效果优于TACE。需注意短期内两次手术的创伤以及二期手术失败的可能性，建议谨慎、合理地选择手术对象。

（4）对于开腹后探查发现肝硬化程度较重、肿瘤位置深在、多结节的肝癌，术中局部消融可降低手术风险。

6．术前治疗：

对于不可切除肝癌，术前TACE、外放射等治疗可能促进肿瘤降期从而使部分患者获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌患者可能获得较好的长期生存效果^[91]。对于可切除肝癌，术前TACE并不能改善患者生存情况^[99,100]（证据等级2）。

对于HBV相关肝癌患者术前如果HBV DNA水平较高，且ALT水平> 2倍正常值上限，可先给予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后再行手术切除，提高手术安全性。对于HBV DNA水平较高，但肝功能未见明显异常患者可尽快手术，同时给予有效的抗病毒治疗。抗HBV治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率^[101,102]（证据等级1）。

7．术后治疗（术后转移复发的防治）：

肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%，这与术前可能已存在微小播散灶或多中心发生有关，故所有患者术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发，根据复发肿瘤的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或全身治疗等，延长患者生存时间。对于具有高危复发风险的患者，两项随机对照研究证实术后TACE治疗具有减少复发率、延长生存时间的效果^[103,104]（证据等级2）。另一项随机对照研究结果显示肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发率并延长患者生存时间^[105]（证据等级1）。对于HBV感染的肝癌患者，核苷（酸）类似物抗病毒治疗可减少复发率、延长生存时间^{[101,102,106]}（证据等级1）。此外，对于伴有门静脉癌栓患者术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可延长患者生存时间^[107]。尽管有临床随机研究结果提示，干扰素α可减少复发率、延长生存时间^{[108,109,110]}（证据等级2），但仍存争议^[111]。有报道，肝癌miR-26a表达与干扰素α治疗的疗效相关^[112]，该结果也有待进一步多中心随机对照试验证实。大规模临床研究结果显示，索拉非尼治疗并未改善早期肝癌患者的术后生存情况^[113]，有小型临床研究结果提示对于复发高危患者术后的索拉非尼治疗可减少肿瘤复发并延长患者生存时间^[114]。

要点论述：

（1）肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段。

（2）肝切除术的原则是完整切除肿瘤并保留足够体积且有功能的肝组织，因此，完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。

（3）一般认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15 < 30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（肝硬化患者）、或30%以上（无肝硬化患者）也是实施手术切除的必要条件。术前评估方法，还包括肝脏硬度的测定、门静脉高压程度等。

（4）肝脏储备功能良好的CNLC Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。在部分CNLC IIb期和IIIa期肝癌患者中，手术切除有可能获得良好的效果。此外，术中局部消融、术前TACE、术前适形放疗等方法可能提高CNLC IIb期和IIIa期肝癌的切除率。

（5）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但其长期的疗效尚需随机对照研究验证。

（6）对于肝肿瘤巨大且剩余肝脏体积较小的患者，可采用术前TACE使肿瘤缩小，或门静脉栓塞/结扎和ALPPS使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。

（7）对于不可切除的肝癌，术前可使用TACE、外放疗等获得降期后再行切除；但是对于可切除肝癌，术前TACE并不能提高疗效。

（8）肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对术后复发高危患者的TACE治疗可减少复发率、延长生存时间；术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发率、延长生存时间。此外，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等也有抑制复发率、延长时间的作用。

1．肝癌肝移植适应证：

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者。合适的肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有（或）无肿瘤患者预后差异的关键^[115]（证据等级3）。

关于肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准^[116]、上海复旦标准^[117]、华西标准^[118]和三亚共识^[119]等，这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都是一致的，但对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准在未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率的前提下，均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，使更多的肝癌患者因肝移植手术受益。但仍需多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论，现阶段本规范推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5 cm；肿瘤数目≤3个，其中最大肿瘤直径≤4.5 cm，且肿瘤直径总和≤8.0 cm；无大血管侵犯。

外科技术的发展扩大了可用的供肝。活体肝移植治疗肝癌的适应证可尝试进一步扩大^[120]，但活体肝移植治疗肝癌较传统供体术后肿瘤复发率可能升高、生存率无明显优势（证据等级4）^[121]。

2．肝癌肝移植术后复发的预防和治疗：

原发肿瘤的复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题^[122]。其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、血清AFP水平、免疫抑制剂累积用药剂量等。早期撤除或术后无激素方案^[123]、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可降低肿瘤复发率^[124]（证据等级3）。肝癌肝移植术后采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案（如雷帕霉素、依维莫司）亦可能减少肿瘤复发，提高生存率^{[125,126,127,128]}（证据等级3）。

肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移（75%发生在肝移植术后2年内），病情进展迅速，复发转移后患者中位生存时间为7～16个月^[129]。在多学科诊疗的基础上，采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、局部消融治疗、放疗、系统治疗等综合治疗手段，可延长患者生存时间^[130]（证据等级4）。

要点论述：

（1）肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者。

（2）推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。

（3）肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案（如雷帕霉素、依维莫司）等可能有助于减少肿瘤复发，提高生存率。

（4）肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可延长患者生存时间。

1．常见消融手段包括：

（1）RFA：RFA是肝癌微创治疗常用消融方式，其优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好，特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的患者。对于能够手术的早期肝癌患者，RFA的无瘤生存率和总生存率类似或稍低于手术切除^{[69,72,131,132,133,134]}，但并发症发生率、住院时间分别低于、短于手术切除（证据等级1）。对于单个直径≤2 cm肝癌，有证据显示RFA的疗效类似或高于手术切除，特别是位于中央型的肝癌^[138,139]（证据等级3）。对于不能手术切除的早期肝癌患者，系统评价分析以及一些长期研究的结果表明RFA可获得根治性的疗效，应推荐其作为不适合手术的早期肝癌的一线治疗^{[140,141,142]}（证据等级1）。与PEI相比，RFA具有消融根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的优势^[143]（证据等级1）。RFA治疗的精髓是对肿瘤整体灭活和足够的消融安全边界，并尽量减少正常肝组织损伤，其前提是对肿瘤浸润的准确评估和卫星灶的识别。因此，十分强调治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态、界定肿瘤浸润范围、检出微小肝癌和卫星灶，为制定消融方案灭活肿瘤提供了可靠的参考依据。

（2） MWA ：MWA是常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比，都无明显差异。其特点是消融效率高、所需消融时间短、能降低RFA所存在的"热沉效应" ，对于血供丰富的较大肿瘤以及临近血管肿瘤显示出优势，治疗时间短且不受体内金属物质影响，为高龄难以耐受长时间麻醉以及支架、起搏器植入术后患者提供了机会，近年来临床应用逐渐增多。建立温度监控系统可以调控有效热场范围，使MWA过程更加安全。随机对照研究结果显示，RFA与MWA两者之间无论是在局部疗效和并发症方面，还是生存率等方面差异均无统计学意义^[144]（证据等级2）。MWA和RFA这两种消融方式的选择，可根据肿瘤的大小、位置，选择更适宜的消融方式^[145]（证据等级2）。

（3） PEI：PEI适用于直径≤3 cm肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2 cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA^[143]（证据等级1）。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内的弥散作用。

2．基本技术要求需要注意以下方面：

（1）操作医师必须经过严格培训和足够的实践积累，治疗前应该全面而充分地评估患者的全身状况、肝功能状态及肿瘤的大小、位置、数目等。要注意肿瘤与邻近器官的关系，制定合理的穿刺路径及消融范围，在保证安全的前提下，达到足够的安全范围。

（2）根据肿瘤的大小、位置，强调选择适合的影像引导技术（超声或CT或多模态图像融合）和消融手段（RFA、MWA或PEI等）。

（3）采用消融治疗的肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5 mm。对直径>5 cm的病灶推荐TACE+消融联合治疗，效果优于单纯的消融治疗。

（4）消融范围应力求覆盖包括至少5 mm的癌旁组织，以获得"安全边缘" ，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围。

3．对于直径≤5 cm的肝癌治疗选择：

数项前瞻性随机对照临床试验和系统回顾性分析显示，手术切除宜首选^{[71,72,73,131,133]}（证据等级1）。在临床实践中，应该根据患者的一般状况、肝功能及肿瘤的大小、数目、位置决定，并结合从事消融治疗医师的技术和经验，全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为，如果患者能够耐受肝切除术，以及肝癌位置表浅或位于肝脏边缘或不适合消融高危部位的肝癌，应首选手术切除。局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于不能手术切除、2～3个癌灶位于不同区域或者位居肝脏深部或中央型的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融。

4．肝癌消融治疗后的评估和随访：

局部疗效评估的推荐方案是在消融后1个月左右，复查动态增强CT或MRI，或超声造影，以评价消融效果。对于治疗前血清AFP升高的患者，检测血清AFP动态变化。消融效果可分为^[146]：（1）完全消融（complete ablation）：经动态增强CT或MRI扫描，或超声造影随访，肿瘤消融病灶动脉期未见强化，提示肿瘤完全坏死；（2）不完全消融（in-complete ablation）：经动态增强CT或MRI扫描，或超声造影随访，肿瘤消融病灶内动脉期局部有强化，提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，应放弃消融疗法，改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2～3个月复查血清学肿瘤标志物、超声检查、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，用消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。

要点论述：

（1）局部消融治疗适用于CNLC Ia期及部分Ib期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5 cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-Pugh A级或B级者，可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3～7 cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE。不推荐消融根治性治疗的患者，术后给予索拉非尼辅助治疗。

（2）对于能够手术切除的早期肝癌患者，RFA的无瘤生存率和总生存率类似或稍低于手术切除，但并发症发生率、住院时间分别低于、短于手术切除。对于单个直径≤2 cm肝癌，RFA的疗效类似或优于手术切除，特别是中央型的肝癌。对于不能手术切除的早期肝癌患者，RFA可获得根治性的疗效，应推荐其作为一线治疗。

（3）MWA是常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比，都无明显差异。MWA和RFA这两种消融方式的选择可根据肿瘤的大小、位置决定。

（4）PEI适用于直径≤3 cm肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2 cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，而对这些部位肿瘤采取热消融治疗（RFA和MWA）可能容易造成邻近器官损伤。

（5）消融治疗后约1个月，复查动态增强CT或MRI，或者超声造影，以评价消融效果。

1．TACE的基本原则：

（1）要求在数字减影血管造影机下进行；（2）必须严格掌握治疗适应证；（3）必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗；（4）必须强调保护患者的肝功能；（5）必须强调治疗的规范化和个体化；（6）如经过3～4次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其他治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。

2．TACE的适应证：

（1）CNLC IIb、IIIa和部分IIIb期肝癌患者，肝功能Child-Pugh A级或B级，PS评分0～2分；（2）可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术治疗的CNLC Ib、IIa期肝癌患者；（3）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以复通门静脉血流的肝癌患者；（4）肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血的肝癌患者；（5）肝癌切除术后，DSA可以早期发现残癌或复发灶，并给予TACE治疗。

3．TACE禁忌证：

（1）肝功能严重障碍（肝功能Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征等；（2）无法纠正的凝血功能障碍；（3）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；（4）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；（5）肿瘤远处广泛转移，估计生存时间<3个月者；（6）恶液质或多器官衰竭者；（7）肿瘤占全肝体积的比例≥70%（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂和颗粒性栓塞剂分次栓塞）；（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×10⁹/L，血小板<50.0×10⁹/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，排除化疗性骨髓抑制）；（9）肾功能障碍：血肌酐>176.8 μmol/L或者血肌酐清除率<30 ml/min。

4．TACE操作程序要点和分类^[153]（证据等级3）：

（1）肝动脉造影，通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉途径插管（或对有条件的患者采用经皮穿刺桡动脉途径插管），将导管置于腹腔干或肝总动脉行DSA造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉等造影、注意寻找侧支供血。仔细分析造影表现，明确肿瘤部位、大小、数目以及供血动脉。（2）根据肝动脉插管化疗、栓塞操作的不同，通常分为，①肝动脉灌注化疗（transarterial infusion，TAI）：经肿瘤供血动脉灌注化疗，常用化疗药物有蒽环类、铂类等。②肝动脉栓塞（transarterial embolization, TAE）：单纯用栓塞剂堵塞肝肿瘤的供血动脉。③TACE：把化疗药物与栓塞剂混合在一起，经肿瘤的供血动脉支注入。TACE治疗最常用的栓塞剂是碘油乳剂（内含化疗药物）、标准化明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒和药物洗脱微球。先灌注一部分化疗药物，一般灌注时间不应< 20 min。然后将另一部分化疗药物与碘油混合成乳剂进行栓塞。碘油用量一般为5～20 ml，不超过30 ml。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限。在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂。提倡使用超液化碘油与化疗药物充分混合成乳剂，尽量避免栓塞剂反流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以尽量使肿瘤去血管化。

5．TACE术后常见不良反应和并发症：

TACE治疗的最常见不良反应是栓塞后综合征，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5～7 d，经对症治疗后大多数患者可以完全恢复。并发症：急性肝、肾功能损害；消化道出血；胆囊炎和胆囊穿孔；肝脓肿和胆汁瘤形成；栓塞剂异位栓塞（包括碘化油肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等）。

6．TACE治疗的疗效评价：

根据实体瘤mRECIST评价标准以及EASL评价标准评估肝癌局部疗效，长期疗效指标为患者总生存时间（overall survival，OS）；短期疗效为客观应答率（objective response rate，ORR）、TACE治疗至疾病进展时间（time to progress，TTP）。

7．影响TACE远期疗效的主要因素^[147]：

（1）肝硬化程度、肝功能状态；（2）血清AFP水平；（3）肿瘤的容积和负荷量；（4）肿瘤包膜是否完整；（5）门静脉有无癌栓；（6）肿瘤血供情况；（7）肿瘤的病理学分型；（8）患者的体能状态；（9）有慢性乙型病毒性肝炎背景患者的血清HBV DNA水平。

8．随访及TACE间隔期间治疗：

一般建议第1次TACE治疗后4～6周时复查CT和（或）MRI、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等；若影像学检查显示肝脏肿瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死且无增大和无新病灶，暂时可以不做TACE治疗。至于后续TACE治疗的频次应依随访结果而定，主要包括患者对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访时间可间隔1～3个月或更长时间，依据CT和（或）MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行TACE治疗。但是，对于大肝癌/巨块型肝癌常需要2～4次的TACE治疗。目前主张综合TACE治疗，即TACE联合其他治疗方法，目的是控制肿瘤、提高患者生活质量和让患者带瘤长期生存。

9．TACE治疗注意点：

（1）提倡用微导管超选择性插管。插入肿瘤的供血动脉支，精准地注入碘油乳剂和颗粒性栓塞剂，以提高疗效和保护肝功能。（2）可使用门静脉内支架置入术和¹²⁵I粒子条或¹²⁵I粒子门静脉支架置入术，有效处理门静脉主干癌栓^[154]（证据等级2）。采用¹²⁵I粒子条或直接穿刺植入¹²⁵I粒子治疗门静脉一级分支癌栓^[155]。（3）TACE联合局部消融治疗：目前有两种TACE联合热消融治疗方式。①序贯消融：先行TACE治疗，术后1～4周内加用局部消融治疗。②同步消融：在TACE治疗的同时给予局部消融治疗，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤^[156]（证据等级2）。为提高TACE疗效，主张在TACE治疗基础上酌情联合消融治疗。（4）颗粒性栓塞剂的应用：包括标准化明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒、微球和药物洗脱微球等。常规TACE（亦称为C-TACE）常使用带化疗药物的碘油乳剂与标准化明胶海绵微粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒等联合。药物性洗脱微球（drug-eluting beads，DEB）是一种新的栓塞剂，可以加载化疗药物治疗肝癌（亦称为D-TACE），但与C-TACE相比，治疗的总体疗效无明显差异。（5）重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗^[147]：①TACE联合局部消融，包括RFA、MWA、冷冻等治疗^[154]（证据等级2）；②TACE联合外放疗^[154]（证据等级2）：主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入治疗后的治疗；③TACE联合二期外科手术切除：大肝癌或巨块型肝癌在TACE治疗后缩小并获得手术机会时，推荐外科手术切除^[154]（证据等级3）；④TACE联合其他治疗：包括联合分子靶向药物、免疫治疗、系统化疗、放射免疫靶向药物（如¹³¹I标记的美妥昔单克隆抗体）等；⑤TACE联合抗病毒治疗：对有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎背景肝癌患者TACE治疗，同时应积极抗病毒治疗^[157]（证据等级3）。

TACE近期的治疗进展见附录6。

要点论述：

（1）TACE是肝癌非手术治疗最常用的方法之一。

（2）应严格掌握TACE治疗的适应证和禁忌证。

（3）TACE治疗前应全面造影检查了解肝癌的动脉供血情况，包括肝动脉和异位侧支血管供血情况。

（4）采用微导管超选择性插管至肿瘤的供养动脉分支内进行化疗栓塞。

（5）合理的使用栓塞剂：常规TACE以带有化疗药物的碘化油乳剂为主，联合明胶海绵颗粒、空白微球和聚乙烯醇等颗粒型栓塞剂可进一步提高疗效。

（6）栓塞时需尽量使肿瘤去血管化，但需注意碘油乳剂的用量，可联合颗粒型栓塞剂提高疗效同时减少并发症发生。

（7）TACE治疗（包括C-TACE和D-TACE）必须遵循规范化和个体化的方案。

（8）提倡TACE联合局部消融、外科手术、放疗、分子靶向药物、免疫治疗、抗病毒治疗等综合治疗以进一步提高TACE疗效。

（9）对肝癌伴门静脉主干或一级分支癌栓可使用门静脉内支架置入术联合¹²⁵I粒子治疗或直接穿刺植入¹²⁵I粒子进行治疗。

1．外放疗

（1）外放疗适应证：①CNLC Ia、部分Ib期肝癌患者，如无手术切除或局部消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，也可考虑采用肝癌立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）作为替代治疗手段，据报道其生存时间与手术切除或局部消融治疗类似^{[158,159,160,161,162,163,164,165]}（证据等级2）。②CNLC IIa、IIb、IIIa期肝癌患者，有证据表明TACE联合外放疗，可改善局部控制率、延长生存时间，较单用TACE、索拉非尼或TACE联合索拉非尼治疗的疗效好^{[159,166,167,168,169,170,171,172]}（证据等级2），可适当采用。③CNLC IIIb期肝癌患者部分寡转移灶者，可行SBRT，延长生存时间；外放疗也可减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状^{[173,174,175]}（证据等级3）。④一部分无法手术切除的肝癌患者肿瘤放疗后缩小或降期，可转化为手术切除^{[173,176,177]}（证据等级2）；外放疗也可用于等待肝癌肝移植术前的桥接治疗；肝癌手术切缘距肿瘤≤1 cm的窄切缘术后可以辅助放疗，减少病灶局部复发或远处转移，延长患者无疾病进展期^[176,177]（证据等级3）。

（2）外放疗禁忌证:肝癌患者如肝内病灶弥散分布，或CNLC IV期者，不建议行外放疗。

（3）外放疗实施原则与要点:肝癌外放疗实施原则为综合考虑肿瘤照射剂量、周围正常组织耐受剂量以及所采用的放疗技术。肝癌外放疗实施要点为：①放疗计划制定时，肝内病灶在增强CT中定义，必要时参考MRI影像等多种影像学资料，可利用正常肝组织的再生能力，放疗时保留部分正常肝不受照射，可能使部分正常肝组织获得增生。②肝癌照射剂量，与患者生存时间及局部控制率密切相关，基本取决于周边正常组织的耐受剂量^[162,178]。肝癌照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥30～60 Gy/3～6次^[179]；常规分割放疗为50～75 Gy；新辅助放疗门静脉癌栓的剂量可为3 Gy×6次^[77]。③正常组织耐受剂量需考虑：放疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏-肿瘤）体积、胃肠道瘀血和凝血功能状况等（附录7）。④肝癌放疗技术：建议采用三维适形或调强放疗、图像引导放疗（image guided radiation therapy，IGRT）或SBRT等技术。IGRT优于非IGRT技术^[162]，螺旋断层放疗适合多发病灶的肝癌患者。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中运动和形变的主要原因，目前可采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术、腹部加压结合4D-CT确定内靶区技术等^[180]。⑤目前缺乏较高级别的临床证据支持肝癌患者质子放疗的生存率优于光子放疗^[159]。

（4）外放疗主要并发症: 放射性肝病(radiation-induced liver diseases，RILDs)是肝脏外放疗的剂量限制性并发症，分典型性和非典型性两种：①典型RILD：碱性磷酸酶（AKP）升高>2倍正常值上限、无黄疸性腹腔积液、肝肿大；②非典型RILD：AKP>2倍正常值上限、丙氨酸转氨酶>正常值上限或治疗前水平5倍、肝功能Child-Pugh评分下降≥2分，但是无肝肿大和腹腔积液。诊断RILD必须排除肝肿瘤进展、病毒性或药物性所致临床症状和肝功能损害^[173]。

2．内放疗:

放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种方法，包括⁹⁰Y微球疗法、¹³¹I单克隆抗体、放射性碘化油、¹²⁵I粒子植入等^[36,174,175]。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。氯化锶（⁸⁹Sr）发射出β射线，可用于靶向治疗肝癌骨转移病灶^[181]（证据等级3）。

要点论述：

(1) CNLC Ia、部分Ib期肝癌患者，如无手术切除或局部消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，也可考虑采用肝癌立体定向放疗作为替代治疗手段。

(2) CNLC IIa、IIb、IIIa期肝癌患者，TACE联合外放疗，可改善局部控制率、延长生存时间，可适当采用。

(3) CNLC IIIb期肝癌患者部分寡转移灶者，可行SBRT放疗，延长生存时间；外放疗也可减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状。

(4) 部分肿瘤放疗后缩小或降期可获得手术切除机会；外放疗也可用于肝癌肝移植术前桥接治疗或窄切缘切除术后辅助治疗。

(5) 肝肿瘤照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥30～60 Gy/3～6次，常规分割放疗一般为50～75 Gy，照射剂量与患者生存情况密切相关。

(6) 正常组织的耐受剂量必须考虑：放疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏-肿瘤）体积、胃肠道瘀血和凝血功能状况等。

(7) 图像引导放疗优于三维适形放疗或调强放疗技术，立体定向放疗必须在图像引导放疗下进行。

(8) 放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种方法，氯化锶可用于靶向治疗肝癌骨转移病灶。

1．一线治疗：

（1）索拉非尼

多项临床研究结果表明，索拉非尼（Sorafenib）对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益^[182,183]（证据等级1）。常规推荐用法为400 mg，口服，2次/d；可用于肝功能Child-Pugh A级或B级的患者。而相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级患者的生存获益更明显^[184]。需注意对HBV和肝功能的影响，提倡全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。

（2）仑伐替尼

仑伐替尼（Lenvatinib）适用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A级的肝癌患者，其一线治疗效果不差于索拉非尼，HBV相关肝癌患者具有较好的生存获益^[185]（证据等级1）。仑伐替尼已经获得批准用于肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌患者。用法为：体质量≥60 kg者，12 mg，口服，1次/d；体质量< 60 kg者，8 mg，口服，1次/d。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。

（3）系统化疗

FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌^[186,187]（证据等级1）。多项II期研究报道含奥沙利铂的系统化疗联合索拉非尼可使客观缓解率有所提高，无进展生存时间和OS均有延长，且安全性良好^[188]（证据等级3）。对于肝功能和体力状态良好的患者，可考虑此联合治疗，但尚需临床随机对照研究结果提供高级别循证医学证据。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用^[189]（证据等级3），在临床应用时应注意监测和防止肝、肾毒性。

2．二线治疗：

（1）瑞戈非尼

瑞戈非尼（Regorafenib）被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的CNLC IIb、IIIa和IIIb期肝癌患者^[190]（证据等级1）。用法为160 mg，1次/d，连用3周，停用1周。在我国，初始剂量可采用一次80 mg或120 mg，1次/d，根据患者的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。

（2）其他二线治疗方案

美国食品药品管理局（food and drug administration, FDA）批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者^[191,192]（证据等级2）。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中。免疫相关毒性反应（immune-related adverse events，irAEs）可发生在皮肤、神经内分泌、胃肠道、肝、肺、心脏、肾脏等各个器官系统。需特别警惕免疫性肠炎、肺炎、肝炎和心肌炎等严重不良反应。一般而言，中度或重度irAEs需要中断免疫检查点抑制剂并启用糖皮质类固醇免疫抑制剂治疗，处理方案应根据不良反应发生的部位和严重程度而异^{[193,194,195]}。正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究见附录8，表6。

其他免疫调节剂（如干扰素α、胸腺肽α1等）^[109,196]、细胞免疫治疗（如嵌合抗原受体T细胞疗法即CAR-T^[197]、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法即CIK^[198]）均有一定的抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。

此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌患者^[199]（证据等级1），批准雷莫芦单克隆抗体用于血清AFP水平≥400 ng/ml肝癌患者的二线治疗^[200,201]（证据等级1）。但是，这两种药物尚未在国内上市。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌患者二线治疗的临床研究正在进行中。

3．其他治疗：

（1）中医中药治疗：中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放疗、化疗不良反应，提高患者的生活质量。

① 辨证论治^[202]：

A肝郁脾虚证

主症：上腹肿块胀闷不适，消瘦乏力，倦怠短气，腹胀纳少，进食后胀甚，口干不喜饮，大便溏数，小便黄短，甚则出现腹水、黄疸、下肢浮肿。

舌脉：舌质胖、舌苔白，脉弦细。

治法：健脾益气，疏肝软坚。

推荐方药：逍遥散合四君子汤加减。党参15 g、白术15 g、茯苓15 g、桃仁9 g、柴胡10 g、当归10 g、白芍15 g、八月札15 g、川朴10 g、栀子10 g、莪术9 g、生甘草6 g等。

B肝胆湿热证

主症：头重身困，身目黄染，心烦易怒，发热口渴，口干而苦，胸脘痞闷，胁肋胀痛灼热，腹部胀满，胁下痞块，纳呆呕恶，小便短少黄赤，大便秘结或不爽。

舌脉：舌质红、舌苔黄腻，脉弦数或弦滑。

治法：清热利湿，凉血解毒。

推荐方药：茵陈蒿汤加味。绵茵陈20 g、栀子10 g、大黄10 g、金钱草15 g、猪苓15 g、柴胡10 g、白芍15 g、郁金10 g、川楝子6 g、枳壳10 g、半枝莲15 g、七叶一枝花15 g、车前草10 g、泽泻10 g等。

C肝热血瘀证

主症：上腹肿块石硬，胀顶疼痛拒按，或胸胁疼痛拒按，或胸胁炽痛不适，烦热，口干唇燥，大便干结，小便黄或短赤，甚则肌肤甲错。

舌脉：舌质红或暗红，舌苔白厚，脉弦数或弦滑有力。

治法：清肝凉血，解毒祛瘀。

推荐方药：龙胆泻肝汤合下瘀血汤加减。龙胆草10g、半枝莲15 g、栀子10 g、泽泻10 g、木通6 g、车前子10 g（包煎）、生地黄15 g、柴胡10 g、桃仁9 g、莪术9 g、大黄10 g、茜根15 g、丹皮15 g、生甘草6 g等。

D脾虚湿困证

主症：腹大胀满，神疲乏力，身重纳呆，肢重足肿，尿少。口黏不欲饮，时觉恶心，大便溏烂。

舌脉：舌淡，舌边有齿痕，苔厚腻，脉细弦或滑或濡。

治法：健脾益气，利湿解毒。

推荐方药：四君子汤合五皮饮加减。黄芪20 g、党参15 g、白术15 g、茯苓皮15 g、香附10 g、枳壳10 g、陈皮6 g、大腹皮10 g、冬瓜皮10 g、泽泻10 g、薏苡仁20 g、龙葵10 g、桃仁9 g、莪术9 g、半枝莲15 g、甘草6 g等。

E肝肾阴虚证

主症：臌胀肢肿，蛙腹青筋，四肢柴瘦，短气喘促，唇红口干，纳呆畏食，烦躁不眠，溺短便数，甚或循衣摸床，上下血溢。

舌脉：舌质红绛、舌光无苔，脉细数无力，或脉如雀啄。

治则：清热养阴，软坚散结。

推荐方药：一贯煎加味。生地15 g、沙参10 g、麦冬10 g、当归10 g、枸杞子15 g、桑椹子15 g、川楝子6 g、赤芍15 g、鳖甲15 g（先煎）、女贞子15 g、旱莲草15 g、丹皮10 g等。

②中药制剂

除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外，我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒可用于手术切除后的辅助治疗（证据等级1）^[203]。另外，榄香烯、华蟾素、康莱特、康艾、肝复乐、金龙胶囊、艾迪、鸦胆子油以及复方斑蝥胶囊等用于治疗肝癌^{[204,205,206,207,208,209,210]}（证据等级4），具有一定的疗效，患者的依从性、安全性和耐受性均较好，但是需要进一步规范化临床研究以获得高级别的循证医学证据支持。

③中医特色疗法

A针灸治疗

根据病情及临床实际可选择应用体针、头针、电针、耳针、腕踝针、眼针、灸法、穴位埋线、穴位敷贴、耳穴压豆和拔罐等方法。

针灸治疗的取穴以肝俞、足三里为主穴，配以阳陵泉、期门、章门、三阴交等；穴位敷贴以章门、期门、肝俞、内关、公孙主穴，疼痛者配外关、足三里、阳陵泉；腹水配气海、三阴交、阴陵泉等。

B其他治疗

根据病情酌情使用活血化瘀、清热解毒等中药、中成药进行外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等。

（2）抗病毒治疗及其他保肝治疗

合并有HBV感染特别是复制活跃的肝癌患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等^[211]（证据等级1）。对于HCV相关肝癌，如果有肝炎活动建议应行直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA）或聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林抗病毒治疗^[212,213]（证据等级1）。

肝癌患者在自然病程中或治疗过程中可能会伴随肝功能异常，应及时适当地使用具有抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的保肝药物，如异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、双环醇、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、乌司他丁等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性，降低并发症和改善生活质量。

（3）对症支持治疗

对于晚期肝癌患者，应给予最佳支持治疗，包括积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病患者的血糖水平，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。针对有症状的骨转移患者，可使用双磷酸盐类药物。另外，适度的康复运动可以增强患者的免疫功能。同时，要理解患者及家属的心态，采取积极的措施，包括药物治疗，调整其相应的状态，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，而减少抑郁与焦虑。

（4）系统治疗的疗效评价

对于采用系统治疗的患者，目前大多采用RECIST 1.1标准进行疗效评价。对于接受抗血管分子靶向治疗的患者，可联合mRECIST标准。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，也可参考iRECIST标准^[214]。

要点论述：

（1）对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，应鼓励患者积极参加临床实验。

（2）姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：①合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者；②虽为局部病变，但不适合手术切除和TACE的CNLC IIb期肝癌患者；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的患者。

（3）晚期肝癌患者的姑息一线治疗方案可选择索拉非尼、仑伐替尼或者含奥沙利铂的系统化疗。

（4）二线姑息治疗方案可选择瑞戈非尼。

（5）对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌患者，可建议中医中药及最佳支持治疗。

（6）在抗肿瘤治疗的同时，应积极控制基础肝病，包括抗病毒、保肝利胆治疗，还要酌情进行支持对症治疗等。